2010年南非世界杯，西班牙队首次捧起大力神杯，而比利亚无疑是这支冠军球队中最闪耀的明星之一。作为西班牙队的头号射手，比利亚在整个赛事中展现了无与伦比的进攻能力和关键时刻的冷静表现。
在小组赛阶段，比利亚就展现出了他的杀手本色。首战对阵瑞士，尽管西班牙意外失利，但比利亚的表现依然可圈可点。随后对阵洪都拉斯和智利的比赛中，比利亚分别打入两球和一球，帮助西班牙顺利晋级淘汰赛。尤其是在对阵智利的比赛中，比利亚的一记远射堪称经典，充分展现了他的技术和自信。
进入淘汰赛，比利亚的表现更加关键。在八分之一决赛对阵葡萄牙的比赛中，比利亚打入全场唯一进球，帮助西班牙艰难取胜。四分之一决赛对阵巴拉圭，比利亚再次成为球队的救世主，他在比赛末段的进球帮助西班牙1-0获胜，挺进半决赛。
尽管在半决赛和决赛中比利亚未能取得进球，但他在场上的牵制作用和跑动能力依然为球队做出了巨大贡献。决赛对阵荷兰，比利亚的积极拼抢和跑位为队友创造了空间，最终伊涅斯塔在加时赛打入制胜球，帮助西班牙历史上首次夺得世界杯冠军。
整个赛事，比利亚以5粒进球成为西班牙队的最佳射手，也获得了世界杯银靴奖。他的表现不仅帮助西班牙队实现了历史性突破，也让自己跻身世界顶级前锋之列。2010年世界杯，无疑是比利亚职业生涯的巅峰时刻，他的表现将永远被载入西班牙足球的史册。